Elisabeth đã gặp Descartes tại một trong những chuyến thăm của Descartes tới La Haye.[14] Descartes đã đến thăm La Hay để gặp một số nhân vật trí thức hàng đầu ở Hà Lan, những người có thể ủng hộ triết lý của ông. La Haye thường là nơi gặp gỡ của những người có ảnh hưởng hay quyền lực. Khi Descartes nói về ý tưởng của mình, Elisabeth chăm chú lắng nghe và rất hứng thú với những suy nghĩ về tâm trí và cơ thể của Descartes. Sau chuyến viếng thăm của Descartes, người ta nói với ông rằng Elisabeth rất quan tâm đến công trình của ông. Descartes thấy vui mừng và nói rằng ông muốn biết rõ về công chúa hơn. Descartes đã đến La Haye vào một dịp khác và có ý định nói chuyện với Elisabeth, tuy nhiên vì một số lí do cuộc trò chuyện đã không xảy ra.

Sau khi Elisabeth biết Descartes đã cố tìm cách nói chuyện với bà nhưng không thành, bà đã viết cho Descartes một lá thư. Trong bức thư này, ngày 16 tháng 5 năm 1643, Elisabeth viết, "hãy nói cho tôi biết làm thế nào linh hồn của một con người (nó chỉ là một thứ chất suy nghĩ) có thể điều khiển năng lượng trong cơ thể và khiến nó hành động tự nguyện".[15] Elisabeth đặt câu hỏi về ý tưởng nhị nguyên của Descartes và làm thế nào linh hồn và thể xác có thể tương tác. Elisabeth hỏi làm thế nào một thứ phi vật chất (ý tưởng về tâm trí của Descartes) có thể di chuyển một thứ vật chất (cơ thể). Descartes đã trả lời thư của Elisabeth với câu trả lời vòng tránh rằng không nên nghĩ về sự tương tác này như của giữa hai cơ thể và đó là kiểu kết hợp tồn tại giữa hai tính chất của "chất nặng" và cơ thể.

Elisabeth không hài lòng với câu trả lời này, vì vậy bà hồi âm lại cho Descartes. Trong bức thư này, ngày 20 tháng 6 năm 1643, Elisabeth viết rằng bà không thể "hiểu được ý tưởng mà qua đó chúng ta phải đánh giá làm thế nào linh hồn (không có giới hạn và phi vật chất) có thể di chuyển cơ thể, nghĩa là, qua ý tưởng đó mà ông có thể hiểu được chất nặng... Và tôi thừa nhận rằng tôi sẽ dễ dàng tiếp thu khái niệm vật chất và giãn nở đối với tâm trí hơn là tiếp thu khả năng chuyển động cơ thể hay bị cơ thể chuyển động đối với một thứ phi vật chất."[15] Jaegwon Kim trích dẫn đây là lập luận nhân quả đầu tiên về học thuyết vật chất chủ nghĩa trong triết học về tâm trí.[16] Trong một bức thư khác từ Elisabeth đến Descartes ngày 1 tháng 7 năm 1643, Elisabeth đồng ý với Descartes rằng các giác quan của chúng ta là bằng chứng cho thấy linh hồn di chuyển cơ thể và cơ thể di chuyển linh hồn, nhưng sự tương tác này không cho chúng ta biết bất cứ điều gì về cách thức nó xảy ra. Qua sự tương tác thư từ giữa Elisabeth và Descartes, chúng ta có thể thấy rằng Elisabeth cho rằng Descartes có một ý tưởng về cách linh hồn và cơ thể tương tác và yêu cầu làm rõ về cách thức linh hồn thực hiện điều này.[1] Trên thực tế, Descartes chưa có ý tưởng chính xác về việc điều này xảy ra như thế nào, mà chỉ giả định rằng linh hồn có khả năng này. Lần trao đổi thư này giữa Descartes và Elisabeth đã kết thúc bằng lá thư ngày 1 tháng 7 trên.

Việc tương tác thư từ bắt đầu lại sau hai năm. Trong thư này, Elisabeth và Descartes thảo luận về một căn bệnh mà Elisabeth mắc phải vào mùa hè năm 1645.[1] Descartes viết cho Elisabeth rằng ông nghĩ rằng các triệu chứng của bà là do nỗi buồn gây ra. Điều này có thể đã đúng, vì anh trai của Elisabeth Philip đã thách đấu một người cầu hôn của gia đình bà, và sau đó đâm chết người cầu hôn ở nơi công cộng, dẫn đến phản ứng dữ dội trong xã hội. Điều này khiến Elisabeth đau khổ và lo lắng rất nhiều. Elisabeth ban đầu dự định các bức thư là riêng tư và không có dính lứu gì đến triết học. Điều này khiến cho vị trí của cô trong lịch sử triết học trở nên phức tạp và gây tranh cãi.[5] Sự tương tác cụ thể này giữa Elisabeth và Descartes thường bị nhiều nhà sử học bỏ qua, vì họ cho rằng nó không đáng kể, nhưng một số người coi nó có ảnh hưởng lớn, trong đó Descartes và Elisabeth dường như đã trao đổi về "niềm đam mê của tâm hồn", như Descartes đã đề cập đến. Tác phẩm Niềm đam mê của tâm hồn của Descartes là tổng hợp của những bức thư này. Một số nhà sử học đã nhận xét rằng Elisabeth có thể là một nhà triết học tự thân nếu không có sự khuyết thiếu một các diễn giải có hệ thống về quan điểm triết học của bà.

Ngoài Descartes, Elisabeth còn trao đổi thư từ với nhiều người khác, bao gồm nhiều người Giáo hữu. Trong số đó đáng chú ý nhất là Edward Reynold, Nicholas Malebranche, Gottfried Wilhelm Leibniz, Robert Barclay và William Penn. Trong khi họ có thể có mục đích khiến bà cải đạo, Elisabeth có vẻ tập trung hơn vào lý tưởng và niềm tin của họ.[1] Bà cũng có một thời gian viết thư cho "Minerva Hà Lan", Anna Maria van Schurman, người đã khuyến khích Elisabeth tiếp tục nghiên cứu về lịch sử, vật lý và thiên văn học. Tuy những bức thư không cặn kẽ lắm, nhưng Van Schurman là người cố vấn cho Elisabeth và hướng dẫn bà trong các nghiên cứu học thuật. Bà rất được Elisabeth tôn trọng. Elisabeth xin các lời khuyên từ van Schurman về các chủ đề mới và các đề tài nghiên cứu thông thường. Van Schurman đã chủ động đưa ra ý kiến cho Elisabeth về những khám phá mới của thời đại họ. Chủ để mà họ thường có ý kiến trái chiều là về Descartes. Elisabeth bị thu hút bởi triết lý mới của Descartes và muốn tìm hiểu thêm về nó. Tuy nhiên Van Schurman lại bác bỏ mạnh mẽ ý tưởng này và bảo vệ quan điểm truyền thống kinh viện. Tuy tôn trọng Van Schurman nhưng Elisabeth vẫn theo đuổi mối quan tâm của bà đối với Descartes và học thuyết của ông. Người ta suy đoán rằng sự tương tác sâu sắc của Elisabeth với Descartes đã chấm dứt iên lạc của bà với Van Schurman.[17]